A játékos az egyjátékos hadjárat során hat különböző szereplőt lát belső nézetből. A játék legnagyobb részét John "Soap" MacTavish, a brit SAS őrmesterének szemszögéből látja a 22. SAS ezredhez való felvételétől kezdődően.[2] Paul Jackson őrmester, amerikai tengerészgyalogos felderítő a Közel-Keleten harcoló alakulatok tagja és az első felvonás öt pályáján irányítható szereplő. John Price százados egy SAS tiszt, aki egy 1996-ba vezető visszaemlékezése során játszható két pályán, hadnagyként. Jászir el-Fuláni (Yasir Al-Fulani, arabul ياسر آل فلاني ), a meg nem nevezett közel-keleti állam elnöke a játék nyitójelenetében látható belső nézetből kivégzéséig, de nem irányítható. Ezen kívül még egy AC-130 repülőgép hőképes monitorját kezelő névtelen katona is játszható egy pályán, valamint egy SAS terrorelhárító kommandós is a „Mile High Club” pályán, ahol egy eltérített gépet kell visszafoglalni és egy VIP-t megmenteni.[2][3][4]
A nemjátékos szereplők hangsúlyosak a történetben: John Price százados és jobbkeze, Gaz Soap mentoraiként szolgálnak. Jackson szakaszát Vasquez hadnagy és Griggs törzsőrmester (akit az Infinity Ward vezető animátoráról, Mark Grigsby-ről mintáztak) vezetik, utóbbi később Soapot segíti Oroszországban. Kamarov őrmester vezeti az orosz lojalista erőket, akik az SAS-t és a tengerészgyalogosokat támogatják. Nyikolaj (Nikolai, oroszul Николай) egy orosz informátor, aki az SAS-t segíti. MacMillan százados Price mentora és parancsnoka a visszaemlékezése során.
A játék ellenfelei: Imran Zahajev (Imran Zakhaev, oroszul Имран Захаев), az ultranacionalisták vezére; Háled el-Aszad (Khaled Al-Asad, arabul خالد الأسد ), a közel-keleti lázadók vezetője és Zahajev szövetségese; valamint Viktor Zahajev (Victor Zakhaev, oroszul Виктор Захаев), Imran fia és az ultranacionalista párt fontos tagja.[3]
A játék az angliai Credenhillben lévő SAS kiképzőbázison kezdődik, John "Soap" MacTavish őrmester első napjával az egységénél. Itt egy hajó elleni rajtaütés helyiségharcát szimuláló kiképzésen vesz részt. A Bering-szorosban végrehajtott tényleges bevetés során Soap, Price százados, Gaz és az egység többi tagja atomfegyvert keresnek a hajón. Miután megtisztítják azt az ellenségtől, megtalálják a bombát, ám két MiG vadászgép beavatkozása miatt nem tudják elszállítani, lövéseik nyomán a hajó süllyedni kezd. A csapat még időben elmenekül és magával viszi a rakomány nyilvántartási listát, amely bizonyítékul szolgál az orosz Ultranacionalista Pát és a közel-keleti lázadócsoport közötti kapcsolatra.
Az ultranacionalisták vezetője, Imran Zahajev, aki hazájában a Szovjetuniót akarja visszaállítani, másfelé irányítja a nemzetközi figyelmet azzal, hogy pénzeli a szeparatista Háled el-Aszad által vezetett közel-keleti lázadók puccsát. Mikor a terv kiderül, az Amerikai Egyesült Államok kormánya katonai akcióba kezd a lázadók megállítására, míg az SAS Oroszország területén folytat akciókat. Miután el-Fuláni elnököt élő adásban kivégzi el-Aszad és átveszi az irányítást, az SAS kimenti lebukott informátorát, Nyikolajt az ultranacionalisták fogságából.
A közel-keleti ország amerikai inváziója során a tengerészgyalogság felderítő egységének (USMCFR) egyik szakasza, Vasquez hadnagy vezetése alatt el-Aszad után kutat, azonban nem tudják elfogni. Ezután a szeparatisták ellen harcoló további amerikai alakulatoknak segédkeznek az előrenyomulásban. A hadművelet végső szakaszában az amerikai központi parancsnokság kideríti el-Aszad tartózkodási helyét a fővárosban. A SEAL hatos csapata figyelmezteti a parancsnokságot egy orosz atomfegyver jelenlétéről, aminek a hatástalanítására a Nukleáris sürgősségi támogatócsoport (NEST) tagjait küldik oda és megkezdik a környékről a katonák kivonását. Vasquez csapata azonban hátramarad, hogy kimentse egy lezuhant AH–1 Cobra helikopter pilótáját, aki korábban tűztámogatással segítette őket. A pilótát sikerül kimenteni, azonban az atomfegyver felrobban, a várost és az amerikai erők nagy részét elpusztítva. Jackson egységének helikopterét is elkapja a robbanás és mindenkit megöl rajta.
A britek ezután megtudják, hogy az inváziót megelőzően el-Aszad elmenekült az országból és egy azerbajdzsáni biztonságos házban bujkál. Nyikolaj információinak és a lojalisták segítségének köszönhetően az SAS megtisztítja a falut az ultranacionalistáktól és elfogja el-Aszadot. Price százados vallatni kezdi, és eközben a lázadóvezér telefonja megszólal. Miután meghallja a telefonban a hívó hangját, a százados agyonlövi el-Aszadot, mivel sikerül megtudnia, hogy Zahajev a támogatója. Price ezután elmeséli a Zahajev elleni 15 évvel azelőtti pripjatyi merényletkísérlet történetét.
A csernobili atomkatasztrófa és a Szovjetunió felbomlása során bekövetkező zavaros helyzetnek köszönhetően Zahajev a nukleáris eszközök kereskedelmével nagy hasznot húzott és friss vagyonát arra használta, hogy a Szovjet Hadsereg katonáit az Ultranacionalista Párthoz csábítsa. 1996-ban John Price-ot MacMillan skót SAS századossal együtt Pripjatyba küldték, hogy végezzenek Zahajevvel. Miután észrevétlenül bejutottak a szellemvárosba, a Polisszja szálló felső szintjén helyezkedtek el, ahonnan Price egy Barrett M82 mesterlövészpuskával lőtt rá a célpontra, aki ugyan túlélte, de elvesztette bal karját. MacMillan a menekülés során megsérült egy helikopter lezuhanása miatt, amit előtte közösen lőttek le. Price ezután a hátán cipelte el a kimentési pontig, ahol közösen védekeztek a helikopter érkezéséig.
A jelenben az SAS és a tengerészgyalogság közös akciót indít, Price százados brit és Griggs törzsőrmester amerikai egységével, akiket Kamarov lojalistái támogatnak, azzal a céllal, hogy megállítsák Zahajevet. Megpróbálják a fiát, Viktort elfogni egy orosz városban, hogy így megtudják Imran hollétét, de amikor sarokba szorítják, öngyilkos lesz. Apja felbőszülve az egész nyugatot hibáztatja haláláért és azzal akarja megtorolni, hogy interkontinentális ballisztikus rakétákat lő ki az Egyesült Államok keleti partjára, ami becslések szerint 41 millió halálos áldozattal járna. Amikor a katonák megérkeznek az épülethez, két rakétát ki is lő. Azonban a támadók sikeresen elfoglalják a vezérlőközpontot és még az Atlanti-óceán felett felrobbantják azokat. Ezután katonai járművekkel menekülnek el, miközben Zahajev emberi üldözőbe veszik őket.
Mielőtt az egység elérhetné a közelben lévő hidat, egy Mi–24 felrobbantja azt, csapdába ejtve őket. Zahajev emberi nemsokára megérkeznek és harcba kezdenek a megmaradt támadókkal. Gaz hívást kap Kamarovtól, aki közli, hogy a segítség úton van. Mögöttük a hídon lévő földgáztartály felrobban, ami mindenkit harcképtelenné tesz Griggset kivéve, akit akkor lőnek le, amikor a földön fekvő Soapot próbálja biztonságra helyre húzni. Zahajev és két katonája végigsétál a földön fekvők között és több katonát kivégeznek, így Gazt is. Mielőtt elérnék Soapot és Price századost, a helikopterük felrobbanása és az érkező lojalista helikopterek elvonják a figyelmüket. Price odacsúsztatja az M1911 pisztolyát Soapnak, aki lelövi Zahajevet és két kísérőjét. Amikor Kamarov megérkezik, Soapot kimentik, Price századost pedig egy orosz felcser próbálja újraéleszteni.